3月21日，Nature旗下癌癥雜志Oncogene在線發(fā)表了來自臺灣中央研究院生物化學研究所等機構的一項研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)，KRAS基因突變通過上調MEK—Sp1K—DNMT1K—miR-137K—YB-1K—IGF-IR信號通路促進結直腸癌的肝轉移。這為MEK抑制劑作為輔助藥物與標準治療藥物聯(lián)合使用，防止KRAS突變的CRC患者在接受肝臟切除手術之后復發(fā)，提供了理論支持。

在美國，結直腸癌（CRC）是一種常見的腫瘤，是第二致命的癌癥，2016年大約有95,270例新發(fā)病例。大約20%的CRC患者在確診時已發(fā)生二次轉移。即使在新的治療進展中，CRC患者的5年生存率也只有11%，大多數(shù)CRC患者死于疾病復發(fā)和遠端轉移。CRC研究最有意義的進展就是確定KRAS突變在腫瘤中的作用。KRAS基因突變在腫瘤中比較常見，約30%-40%的CRC攜帶KRAS基因突變。KRAS一旦發(fā)生突變，其蛋白保持組成型GTP結合形態(tài)，下游信號通路保持組成型激活以及細胞生長失調。臨床證據(jù)表明KRAS突變與CRC預后不良，EGFR抗體治療的耐藥以及肝轉移相關。

盡管我們都知道胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)能夠促進結直腸癌的肝轉移，但是并不清楚腫瘤是通過哪種機制上調IGF-IR表達。研究發(fā)現(xiàn)在結直腸癌細胞中，KRAS突變體通過MEK—Sp1—DNMT1—miR-137信號通路上調Y-box結合蛋白1 (YB-1)，進而轉錄激活IGF-IR基因表達。后續(xù)46例KRAS突變的CRC患者肝轉移免疫組織化學評估試驗也進一步證實這一發(fā)現(xiàn)，Sp1、 miR-137、YB-1和IGF-1R之間的表達顯著相關。在動物模型中，通過基因敲減或MEK藥物抑制下調YB-1和IGF-IR的表達，可阻止KRAS突變的結直腸癌肝轉移。

文參考文獻：
Mutant KRAS promotes liver metastasis of colorectal cancer, in part, by upregulating the MEK-Sp1-DNMT1-miR-137-YB-1-IGF-IR signaling pathway. Oncogene (2018). doi:10.1038/s41388-018-0222-3. Published online:21 March 2018