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 分類: 醫(yī)學研究

 

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大片段拷貝數(shù)變異(CNV)在人類基因組中很常見,并且有很多大片段CNV與大腦發(fā)育和神經(jīng)精神障礙密切相關,如精神分裂癥和自閉癥譜系障礙(ASD)。這些大片段CNV被廣泛認為是研究這些常見疾病的重要切入點。

目前,已有一系列關于神經(jīng)精神障礙相關的大片段CNV的研究,這些大片段CNV每個都包含多個基因,但是它們在基因活性和調(diào)控等多個分子水平上的影響,以及從分子水平到臨床表型的聯(lián)系都很復雜,并且目前知之甚少。例如,22q11缺失綜合征(22q11DS)是一種絕大多數(shù)病例中由22q11.2染色體上的大片段雜合缺失引起的疾病,缺失區(qū)域跨越約60個已知基因,長度約300萬堿基對。而事實上每3000-6000個活產(chǎn)兒中就有1個發(fā)生這種情況。22q11DS的常見表型包括大量先天畸形,如面部結(jié)構、免疫系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)。

這些神經(jīng)精神障礙大片段CNV在分子水平上的研究主要是集中在CNV區(qū)域內(nèi)單個基因或一小部分基因的影響。確實通過這種方法獲得了許多非常有意義的研究成果,但是這些關于單個基因的發(fā)現(xiàn)并不能解釋大片段CNV的全部作用。已經(jīng)有許多轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)的研究表明,大片段CNV可能會導致某些基因轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡效應,而大片段CNV通過什么樣的機制介導這種轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡效應是需要研究的問題。此外,越來越多的研究表明,染色質(zhì)調(diào)控在神經(jīng)精神障礙的分子病因?qū)W中可能發(fā)揮非常重要的作用。

在這篇文章中,作者以一組來自22q11DS患者的淋巴母細胞樣細胞系(LCL)為研究材料,研究了染色體22q11.2和染色體1q21.1上顯著的大片段缺失CNV對表觀基因組的影響。作者使用Hi-C分析遠距離染色體互作,也包括單倍型特異性Hi-C分析,使用ChIP-Seq分析組蛋白標記,使用RNA-Seq分析基因表達模式。結(jié)果表明,染色體22q11.2上大片段的、常見的、與疾病密切相關的CNV以幾種不同的方式影響染色質(zhì)標記、染色質(zhì)結(jié)構域和遠距離染色體互作以及基因的表達。這些發(fā)現(xiàn)揭示了這樣的大片段基因組缺失是如何改變?nèi)旧w結(jié)構、影響基因組分子活性的基本機制。

22q11.2缺失對染色體互作的影響

22q11.2缺失對基因表達和染色質(zhì)標記的影響

 

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