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 分類: 醫(yī)學研究

卵巢癌仍然是最致命的婦科惡性腫瘤。


1、研究者通過全外顯子組測序(WES)分析了來自77名單側(cè)卵巢癌患者的122例新鮮凍存腫瘤組織(64個原發(fā)灶,41個轉(zhuǎn)移灶和17個復發(fā)灶,其中原發(fā)灶中含有分別與轉(zhuǎn)移灶和復發(fā)灶相匹配的樣本)以及匹配的正常DNA(來自靜脈血等)的突變情況。

結(jié)果:大多數(shù)germline和somatic突變出現(xiàn)在BRCA1/2(21%)和TP53(86%)基因中。通過比較同一個患者匹配的原發(fā)灶vs轉(zhuǎn)移灶或者原發(fā)灶vs復發(fā)灶,發(fā)現(xiàn)已知癌癥驅(qū)動基因突變,有77%從原發(fā)性腫瘤傳遞至轉(zhuǎn)移性腫瘤,80%從原發(fā)性腫瘤保留至復發(fā)性腫瘤,表明在卵巢癌進展期間通常保留驅(qū)動突變。匹配的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移性灶中的突變數(shù)目、突變頻譜和突變特征非常相似,表明種植性轉(zhuǎn)移是早期傳播過程,而不是基于進化模型。

成對外顯子測序數(shù)據(jù)SCNA分析表明,在原發(fā)灶與復發(fā)灶匹配的17名患者中,4名患者獲得了PIK3CA擴增(3q26),2名患者在復發(fā)腫瘤中獲得了c-MYC擴增(8q23-24)。GISTIC分析表明,PIK3CA和c-MYC擴增在樣本間具有顯著重現(xiàn)性,其頻率在復發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶依次降低。


2、研究者也對13對雙側(cè)卵巢癌(synchronous bilateral ovarian cancer,SBOC)進行了測序,評估腫瘤克隆進化,以確定左右兩側(cè)腫瘤是否獨立地作為2個不同的腫瘤,還是分別代表原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤。分析表明,體細胞突變在2側(cè)腫瘤廣泛共享,所有病例中均顯示2側(cè)腫瘤起源于共同的祖先。


3、為了尋找治療靶點,研究者評估了BET抑制劑GS-626510和JQ1對原發(fā)性腫瘤和攜帶c-MYC擴增的異種移植瘤的生物活性影響。源自化療耐藥腫瘤的原代細胞系和異種移植瘤對JQ1和GS-626510具有敏感性(P=0.01),表明口服BET抑制劑是一類具有復發(fā)/化療抗性疾病患者的個性化治療方案。且,新型BET抑制劑GS-626510在體內(nèi)實驗中比JQ1更有效(P=0.01)。

參考文獻

Li C, Bonazzoli E, Bellone S, et al. Mutational landscape of primary, metastatic, and recurrent ovarian cancer reveals c-MYC gains as potential target for BET inhibitors[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019, 116(2): 619-624.

 

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