一直就有很多老師問什么是HLA？HLA能用來干什么？HLA結(jié)果怎么看？

本期就給大家?guī)鞨LA專題之一，主要給大家科普一下HLA的背景簡介、應(yīng)用及詳細(xì)解讀。后期還會從HLA分析實(shí)現(xiàn)的角度給大家?guī)碛枚鷶?shù)據(jù)和三代數(shù)據(jù)如何實(shí)現(xiàn)HLA分析的介紹。

HLA簡介

HLA 全稱human leukocyte antigen, 即人類白細(xì)胞抗原，是人類的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的表達(dá)產(chǎn)物，該系統(tǒng)是目前所知人體最復(fù)雜的多態(tài)性系統(tǒng)。HLA是具有高度多態(tài)性的同種異體抗原，其化學(xué)本質(zhì)為一類糖蛋白，由一條α重鏈（被糖基化的）和一條β輕鏈非共價結(jié)合而成。其肽鏈的氨基端向外（約占整個分子的3/4），羧基端穿入細(xì)胞質(zhì)，中間疏水部分在胞膜中。HLA定位于第6染色體短臂上，具體位置可以用6p21.31表示。HLA包含了一系列緊密連鎖的基因座，與人類的免疫系統(tǒng)功能高度密切相關(guān)。

HLA應(yīng)用

HLA在醫(yī)學(xué)上有非常多的應(yīng)用價值，下面簡要介紹四個主要研究方向。

• 器官移植

HLA的研究原先是在器官移植研究推動下所開展起來的研究方向，故此，HLA又稱移植抗原，臨床實(shí)踐表明，同種異體移植(除同卵雙生子外）的排斥反應(yīng)是移植成功的最大障礙。在遺傳學(xué)中，MHC是作為一個單位孟德爾式傳遞的。因此，同胞之間可有HLA相同、半相同和不同這3種情況。實(shí)踐證明，HLA相同的同胞供者的腎移植，90%以上效果良好；單體型不同的供者，效果明顯下降；兩單型皆不同者則很少存活。HLA本質(zhì)和功能的揭示，為移植配型提供了重要的理論依據(jù)?？梢哉f，器官移植是當(dāng)代醫(yī)學(xué)一項(xiàng)重要成就。

• 疾病的遺傳標(biāo)志

1972年Russel報(bào)告銀屑?。ㄅＦぐ_）患者攜帶HLA-B13或HLA-B17。此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)大量其它疾病與特定的HLA相關(guān)，其中，HLA-B27抗原見于大約90%的強(qiáng)直性脊椎炎病人，由此HLA-B27在臨床檢測中作為強(qiáng)直性脊柱炎的標(biāo)志物，以至使HLA分型具有了診斷價值，甚至，能較早地證實(shí)疾病亞型之間的臨床區(qū)別，例如，尋常銀屑病與HLA相關(guān)，而膿皰性銀屑病則不然；青少年性胰島素依賴型糖尿病與HLA-B8、HLA-Bw15和HLA-B18相關(guān)，而晚期發(fā)作型糖尿病并無這種相關(guān)性。因此，特定類型的HLA便成為某些疾病的遺傳標(biāo)志。在疾病研究的延伸面，是關(guān)于HLA與長壽的關(guān)系，目前亦形成一個新的研究熱點(diǎn)。目前研究比較清楚的幾個HLA與自身免疫疾病相關(guān)關(guān)系如下表：

• 法醫(yī)

HLA因其高度多態(tài)性而成為最能代表個體特異性并伴隨個體終身的穩(wěn)定的遺傳標(biāo)志，在無關(guān)個體之間HLA型別完全相同的幾率級低。法醫(yī)學(xué)通過HLA基因型或表型檢測進(jìn)行個體識別以“驗(yàn)明正身”，同時因其單倍型遺傳特征，也是親子鑒定的重要手段。

• 癌癥

一些HLA介導(dǎo)的疾病直接參與促進(jìn)了癌癥發(fā)展。比如麩質(zhì)敏感性腸病與腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤的患病率增加相關(guān)，且DR3-DQ2純合子屬于風(fēng)險最高的組，接近80％的病例顯示谷蛋白敏感性腸病與T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)。然而，更常見的是，HLA分子起保護(hù)作用，識別由于正常狀態(tài)的低水平而不能耐受的抗原的增加。異常細(xì)胞可能是細(xì)胞凋亡的靶點(diǎn)，人們認(rèn)為細(xì)胞凋亡在診斷前會介導(dǎo)許多癌癥。

HLA詳細(xì)解讀

HLA全長約3.6M,含有220多種功能不同的基因，是目前已知的人類染色體中基因密度最高、多態(tài)性最為豐富的區(qū)域，位置示意圖如下：

根據(jù)基因產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、功能、細(xì)胞分布等因素，將HLA基因分成了3大類：HLA-I型基因，包括了HLA-A、HLA-B、HLA-C（HLA-E、F、G）等經(jīng)典的抗原基因，除此之外還有一些其它的假基因（HLA-H、J、K、L、N、P、S、T、U、V、W、Y）；HLA-II型基因，其編碼產(chǎn)物都是雙鏈蛋白質(zhì)，包括DR、DP、DQ、DO、DM等系列基因；HLA-III型基因，包含了C2、C4、BF等補(bǔ)體基因，還包括其它一些基因，詳細(xì)分布圖如下：

除了上面三類型基因外，還包含一些其它基因：HFE、MICA、MICB、TAP1、TAP2。

鑒于其基因的高密度和多態(tài)性，在研究之初，專門成立了一個委員會，對不同的HLA等位基因制定了統(tǒng)一的命名規(guī)則。一個典型的HLA等位基因名稱，示意圖如下：

 

HLA是固定前綴；

A代表基因名稱，前綴和基因名稱之間用短橫線連接；

*星號作為分隔符，分隔符之后是同一個基因的不同allel,由冒號分隔的多個部分構(gòu)成，最多包含4個部分；

第一組02代表不同的血清學(xué)類型，根據(jù)血清學(xué)鑒定的結(jié)果對不同抗原進(jìn)行分類；

第二組101代表一種特定類型的蛋白；

第三組的01代表發(fā)生在編碼區(qū)的同義突變；

第四組的02代表發(fā)生在非編碼區(qū)的基因突變；

N為后綴，代表了蛋白的表達(dá)水平。

每一個HLA的Allel都會有一個唯一的ID,有時會在這些ID后面添加不同的后綴，不同后綴的含義不同（N、L、S、Q、C、A），具體解釋如下：

N表示該等位基因不表達(dá)；

L代表low, 表示這種allel的表達(dá)水平相比正常水平要低；

S表示蛋白產(chǎn)物不是位于細(xì)胞表面，而是一種可溶性的分泌蛋白；

C表示蛋白產(chǎn)物不是位于細(xì)胞表面，而是位于細(xì)胞質(zhì)中；

A表示不確定這個allel的蛋白產(chǎn)物是否存在；

Q表示這個allel會對其他等位基因的表達(dá)造成影響。

本期HLA知識科普就到這里，如果各位還想知道如何用二代測序數(shù)據(jù)或者三代測序數(shù)據(jù)分析HLA分型的敬請點(diǎn)擊下方按鈕聯(lián)系我們，我們將盡快整理發(fā)布HLA專題二及專題三。

 

（本文圖片來源維基百科：

https://en.wikipedia.org/wiki/Human_leukocyte_antigen#In_infectious_disease）