文章標(biāo)題：Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine

合作單位：北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

期刊名稱：Nature

研究方法：宏基因組

樣品類型：人糞便

影響因子：69

研究背景

吸煙是人類最常見(jiàn)的不健康行為之一，世界衛(wèi)生組織將吸煙列為可預(yù)防死亡的主要原因。戒煙是延長(zhǎng)預(yù)期壽命的最有效方法，但由于尼古丁的強(qiáng)大成癮性和戒斷癥狀，戒煙并不容易實(shí)現(xiàn)。尼古丁降解最近被認(rèn)為是阻斷尼古丁誘發(fā)的病理的一種策略。NAFLD(非酒精性脂肪肝病)包含廣泛的病理，通常從簡(jiǎn)單的脂肪變性發(fā)展為NASH(非酒精性脂肪性肝炎)，然后在某些情況下發(fā)展為肝硬化和肝癌。由于腸道產(chǎn)生的代謝物在通過(guò)腸-肝軸的NAFLD進(jìn)展中具有關(guān)鍵作用，因此建立腸道尼古丁積累、腸源性代謝物和NAFLD進(jìn)展之間的關(guān)系可以為吸煙相關(guān)的肝臟疾病提供新的線索。

研究策略

研究結(jié)果

1.腸道細(xì)菌降解回腸中尼古丁

在吸煙者的回腸粘膜組織中檢測(cè)到高水平的尼古丁，表明在吸煙期間尼古丁會(huì)在腸道中積聚(圖1a)。內(nèi)源性腸道細(xì)菌有助于尼古丁的降解(圖1C)。從公共宏基因組數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選攜帶已知尼古丁分解代謝基因的潛在菌株。在幾個(gè)菌株中發(fā)現(xiàn)了nicA基因(一種已知的尼古丁降解酶)的同源序列，表明這些菌株具有降解尼古丁的潛力。宏基因組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)B.xylansolvens可能含有尼古丁分解代謝基因，并被鑒定為與LN和HN組之間的分離相關(guān)的主要驅(qū)動(dòng)因素(圖1D),B.xylansolvens在nicX存在的情況下具有降解尼古丁的能力。

擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖1-高尼古丁和低尼古丁吸煙者的腸道菌群組成差異

2.尼古丁激活腸道AMPKa-1

尼古丁處理以劑量依賴的方式誘導(dǎo)回腸器官中AMPKa在Thr172磷酸化(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖4A,b)。此外，吸煙在回腸末端激活了回腸AMPKa,這種作用的強(qiáng)度與吸煙者組織中的尼古丁水平呈正相關(guān)(圖2A)。此外，在所有三種尼古丁暴露的SPF小鼠模型中，回腸中的磷酸化AMPKα(p-AMPKa)均增加(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖4C-e)。AMPKa有兩種亞型，即AMPKα1和AMPKα2)。研究者建立了腸上皮特異性AMPKal(Prkaal△IE)和AMPKa2(Prkaa2AIE)基因敲除小鼠系(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖4F)。B.xylansolvens在nicX存在下減輕了尼古丁誘導(dǎo)的回腸p-AMPKα的激活，腸道上皮AMPKal的缺失有助于改善尼古丁加速的NASH小鼠模型的肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化。

圖2-尼古丁誘導(dǎo)的NAFLD進(jìn)展中腸AMPKa-SMPD3軸的激活

3.P-AMPKa-SMPD_3-神經(jīng)酰胺軸與NASH

SMPD3的過(guò)表達(dá)逆轉(zhuǎn)了由于回腸器官中AMPKa1缺乏而導(dǎo)致的神經(jīng)酰胺水平的降低。在尼古丁加速的NASH小鼠模型中，在B.xylanisolvens存在的情況下，被B.xylansolvens定植的SPF小鼠回腸神經(jīng)酰胺減少。此外，口服GW4869降低了回腸神經(jīng)酰胺的水平，并且在尼古丁飲用模型中伴隨著較低的NAFLD嚴(yán)重程度。尼古丁誘導(dǎo)的腸道AMPKa-SMPD3軸的激活通過(guò)增加腸道神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生來(lái)促進(jìn)非酒精性脂肪肝的進(jìn)展，因此抑制SMPD3是一種潛在的緩解肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化的策略。

圖3-p-AMPKa和SMPD3在腸道神經(jīng)酰胺產(chǎn)生中的相互作用

4.B.xylanisolvens與臨床非酒精性脂肪肝

收集了83名經(jīng)活檢診斷為NAFLD患者的微生物數(shù)據(jù)，將患者分為吸煙者(n=41)和非吸煙者(n=42)。這B.xylansolvens介導(dǎo)的尼古丁降解可能保護(hù)吸煙者的肝功能。NASH患者的血清神經(jīng)酰胺水平，尤其是主要來(lái)自腸道的神經(jīng)酰胺(D18:1/16:0)水平顯著高于NAFL患者(圖4h),并與B.xylansolvens的豐度呈負(fù)相關(guān)(圖4l)。綜上所述，腸道尼古丁蓄積是吸煙者臨床NAFLD進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也表明具有尼古丁降解活性的B.xylansolvens具有保護(hù)作用。

圖4.B.xylanisolvens介導(dǎo)的尼古丁降解與臨床NAFLD進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)

研究總結(jié)

該研究發(fā)現(xiàn)尼古丁在吸煙期間在腸道中積聚并加速NAFLD的進(jìn)展，但它可以被人類共生菌B.xylansolvens有效降解。揭示了了腸道尼古丁積累的病理影響，并確定了一種內(nèi)源性尼古丁降解腸道細(xì)菌，該細(xì)菌對(duì)預(yù)防和治療吸煙者的NASH具有潛在價(jià)值。